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Pesticides environnementaux et prédisposition génétique: une voie vers les troubles du spectre autistique

 

Environmental pesticides and genetic predisposition: a path toward autism spectrum disorders


Ce projet se décline en 3 parties :Ce projet multidisciplinaire propose une approche à la fois clinique et expérimentale pour comprendre le rôle de la génétique et des contaminants environnementaux, tels que le Glyphosate, dans le développement des troubles du spectre autistique (TSA).

1/Une étude épidémiologique effectuée sur les patients de la cohorte ELENA mettra en évidence les déterminants environnementaux facteurs de pronostic des TSA.

2/En laboratoire nous contrôlerons l'administration de glyphosate aux souris pour mimer la condition d’exposition humaine. Des évaluations électroencéphalographiques et comportementales longitudinales chez la sourispermettront de diagnostiquer l'impact de l'exposition aux pesticides en combinaison avec des mutations génétiques prédisposant à l’apparition des traits autistiques.

3/Une solution technologique innovante de très haute sensibilité sera développée par des physiciens pour détecter le glyphosate en très petite quantité, qui permettra la mesure dans l’eau et les sols de la région.

En termes de santé publique, cette étude pourrait fournir des preuves en faveur d'une réévaluation des réglementations actuelles relatives à l'utilisation du glyphosate en Europe. Le bénéfice à long terme serait alors de diminuer l'incidence des TSA, et/ou améliorer les symptômes des enfants atteints de TSA.

1 / Pour quelle(s) raison(s) avez-vous décidé d’étudier cette question dans l’autisme ? Quelle est l’originalité de votre projet (au regard de la littérature) ?

 

De nouvelles études épidémiologiques suggèrent que l'exposition aux pesticides s'associe à des trajectoires neurodéveloppementales atypiques. L'omniprésence de l'herbicide glyphosate dans les aliments et l'eau représenterait un problème majeur de santé publique et sa toxicité chez les mammifères fait l'objet de nombreuses controverses.

À notre connaissance, il n'existe pas d'étude pluridisciplinaire translationnelle portant sur l'impact de l'exposition au glyphosate sur le TSA combinant à la fois recherche clinique et fondamentale.

 

 

2/ Pouvez-vous nous expliquer quelles sont les grandes étapes (intervention des différents partenaires et calendrier) ?

 

Ce projet repose sur la collaboration de 4 laboratoires de recherche.

Notre consortium 1) fournira de nouvelles connaissances reliant l’utilisation géographique des contaminants environnementaux et les phénotypes et trajectoires cliniques des TSA (CHU Montpellier, CRA); 2) utilisera un modèle de souris préclinique pour comprendre les effets du glyphosate sur la modification du microbiote intestinal (INRAE Toulouse) et des fonctions cérébrales (IGF, Montpellier) 3) fera progresser le développement d'une nouvelle modalité d'analyse pour détecter et doser le glyphosate (et d'autres contaminants potentiels) dans des échantillons environnementaux et biologiques (IAE Montpellier).

 

 

3/ Votre appartenance au CeAND a-t-il favorisé la construction de ce projet ?

De quelle manière cette étude s’inscrit dans une démarche de recherche translationnelle ?

 

Notre appartenance au CeAND a été un élément décisif dans la construction du projet. Les discussions engagées entre les équipes du CRA et de l’IGF ont permis de mieux comprendre les interrogations émanant des recherches cliniques épidémiologiques et l’intérêt des modèles animaux pour répondre à ces questions par une approche invasive de l’étude des mécanismes pathologiques.

 

 

4/ En quoi consiste l’étude épidémiologique ? quels patients sont concernés par cette étude ?

 

A partir des adresses résidentielles des patients de la cohorte ELENA (Etude Longitudinale chez l’Enfant avec Autisme, http://www.elena-cohorte.org/) à leur naissance, et de leur mère pendant la grossesse, nous évaluerons la présence de parcelles agricoles dans un rayon de 1 km.

Nous recueillerons par ailleurs des informations sur le type de cultures pour lesquelles le glyphosate est autorisé.

Nous utiliserons l'ensemble de ces données (superficie des cultures traitées au glyphosate) pour estimer la correspondance spatio-temporelle de présence de glyphosate aux périodes de vie pré et post-natales des sujets atteints de TSA.

 

5/ Pouvez-vous nous expliquer quel est l’apport du modèle animal pour ce projet ?

 

Le modèle de souris permettra de fournir des données encore non disponibles sur les effets du glyphosate sur la modification du microbiote intestinal et les fonctions cérébrales, plus difficile à étudier chez des enfants avec TSA. Cette étude ouvrira la voie à de nouvelles études sur les mécanismes moléculaires et cellulaires des TSA.

 

 

6/ Quelles sont les retombées attendues ?

 

Comprendre le lien entre l'exposition au glyphosate et la gravité des TSA permettra d’argumenter en faveur de la  réévaluation des réglementations environnementales actuelles de l'UE. Le développement de biocapteurs de glyphosate représente une solution technologique innovante pour un contrôle rapide des niveaux de glyphosate, conformément à la réglementation en vigueur.

 

 

7/ Pensez-vous qu’il serait possible d’étendre cette recherche sur d’autres TND ?

 

Cette recherche pourrait être étendues à d’autres TND. Le développement de modèles animaux pertinents mais aussi de protocoles expérimentaux transférables à la clinique représentent la pierre angulaire de ce type de recherche.

 

 

8 / De quelle(s) manière(s) prévoyez-vous de valoriser les résultats de cette étude (outil de mesure de détection du glyphosate breveté, publications …) ?

 

Les travaux réalisés dans ce projet feront l’objet de communications dans des congrès internationaux et publications dans des journaux scientifiques. L’IES travaille en étroite collaboration avec SiKEMIA une startup de l’université de Montpellier, pour combiner le développement d’agents de couplage innovants avec la fonctionnalisation de surfaces par voie chimique.

Ce projet devrait aboutir à la construction d’un biocapteur de glyphosate qui permettra de contrôler rapidement les concentrations de glyphosate dans l'environnement et dans des échantillons biologiques de patients, et pourrait faire l’objet d’un brevet.

 

 

9 / Quels sont les impacts pour la santé publique ? et au niveau économique ?

 

La caractérisation des effets du glyphosate dans les TSA, par des recherches fondamentales et cliniques, ouvrira des pistes thérapeutiques pour les patients atteints de TSA.

La détection fine des niveaux de glyphosate permettra un contrôle et une protection de l’environnement, ce qui pourrait à terme réduire l’incidence des TSA dans nos sociétés et alléger le fardeau économique des TSA.

 

 

10 / Pensez-vous que ce projet aboutira sur d’autres thématiques de recherche, ou de nouveaux partenariats ? (Éventuellement avec d’autres équipes du CeAND ?)

 

Pour concevoir ce projet, les 2 équipes du CeAND ont justement invité des équipes extérieures à consolider le consortium par l’apport de leurs compétences complémentaires. A noter en particulier l’implication de l’IES qui considère cette collaboration avec médecins et biologistes comme un atout majeur permettant d’exploiter leurs développements physico-chimiques.

De plus, le développement du biocapteur de glyphosate par l’IES est un point fort de notre projet, puisqu’il permettra la mise en application du contrôle et de la protection environnementale, pour la santé. D’autres collaborations enrichissantes seront sans aucun doute mises en place de façon similaire. Lors de la cérémonie d’inauguration du CeAND, nous avons déjà discuté notamment de l’attrait de ce type de recherche et son intérêt pour les Trouble de déficit de l'attention / hyperactivité (TDAH).

 

 

 

*L’équipe de recherche du CRA-LR publie une revue systématique à propos de l’influence de
certains pesticides sur le risque d’autisme chez l’enfant :
ONGONO, Jeanne Sandrine, BÉRANGER, Remi, BAGHDADLI, Amaria, et al. Pesticides used in
Europe and autism spectrum disorder risk: can novel exposure hypotheses be formulated
beyond organophosphates, organochlorines, pyrethroids and carbamates?-A systematic
review. Environmental Research, 2020, p. 109646.
● Voir le résumé en français sur le site du CRA www.autisme-ressources-
lr.fr/Pesticides-et-risque-de-trouble-du-spectre-de-l-autisme
● Une interview du Dr Remi BERANGER, enseignant chercheur au CHU de Rennes
participant à cette étude / TSA / Autisme et Pesticide / Glyphosate les connaissances
scientifiques avec Dr Remi BERANGER
www.youtube.com/watch

*VON EHRENSTEIN, Ondine S., LING, Chenxiao, CUI, Xin, et al. Prenatal and infant exposure
to ambient pesticides and autism spectrum disorder in children: population based case-
control study. Bmj, 2019, vol. 364.BERANGER, Remi, HARDY, Emilie M., DEXET, Celia, et al.
Multiple pesticide analysis in hair samples of pregnant French women: results from the ELFE

3

national birth cohort. Environment international, 2018, vol. 120, p. 43-53.
www.bmj.com/content/364/bmj.l962
● Voir le résumé en français
Exposition prénatale et infantile aux pesticides ambiants et troubles du spectre de
l’autisme chez des enfants : étude cas-témoins.
Objectif : Examiner les associations entre l'exposition précoce aux pesticides
ambiants et les troubles du spectre de l’autisme.
Méthode : Étude cas-témoins basée sur une population de la principale région
agricole de la Californie, « Central Valley », à l'aide des données de naissance de 1998
à 2010 provenant du bureau des statistiques de l'état civil.
Population : 2961 personnes avec un diagnostic de troubles du spectre de l’autisme
d’après le DSM-4 révisé, dont 445 présentaient une déficience intellectuelle ont été
identifiées grâce à des registres conservés au « California Department of
Developmental Service ». Les contrôles recrutés à partir des registres de naissance
ont été appariés aux cas selon le ratio 10 : 1, par sexe et par année de naissance.
Exposition : Les données sur l'exposition provenant des rapports sur l'utilisation des
pesticides prescrits par l'État de Californie, ont été intégrées dans un outil de
système d'information géographique pour estimer les expositions prénatales et
infantiles aux pesticides (mesurées en livres de pesticides appliqués par demi-hectare
/ mois à moins de 2000 m de la résidence maternelle). 11 pesticides à usage élevé
ont été sélectionnés en fonction de preuves antérieures de toxicité sur le neuro-
développement in vivo ou in vitro.
Statistiques : Des régressions logistiques multivariées donnant un risque relatif avec
95% d’intervalle de confiance ont été utilisées pour évaluer les associations entre
l'exposition aux pesticides et les troubles du spectre de l’autisme (avec ou sans
déficience intellectuelle) chez la progéniture, en tenant compte des facteurs de
confusion.
Résultats : Le risque de troubles du spectre de l’autisme était associé à une
exposition prénatale au glyphosate [1,16 ; 1,06-1,27], au chlorpyrifos [1,13 ; 1,05-
1,23], au diazinon [1,11 ; 1,01-1,21], au malathion [1,11 ; 1,01-1,22], à l'avermectine
[1,12 ; 1,04-1,22] et à la perméthrine [1,10 ; 1,01-1,20]. Pour les participants atteints
de troubles du spectre de l’autisme avec déficience intellectuelle, les risques relatifs
estimés étaient plus élevés (d'environ 30%) pour l'exposition prénatale au glyphosate
[1,33 ; 1,05-1,69], au chlorpyrifos [1,27 ; 1,04-1,56], au diazinon [1,41 ; 1,15-1,73], à
la perméthrine [1,46 ; 1,20-1,78], au bromure de méthyle [1,33 ; 1,07-1,64] et au
myclobutanil [1,32 ; 1,09-1,60]. L’exposition au cours de la première année de vie a
augmenté les risques de déficience intellectuelle associée jusqu'à 50% pour certaines
substances pesticides.Conclusion : Les résultats suggèrent que le risque de troubles
du spectre de l’autisme augmente après une exposition prénatale aux pesticides
ambiants à moins de 2000 m de la résidence de la mère pendant la grossesse.
L'exposition aux pesticides du nourrisson pourrait encore augmenter les risques de
troubles du spectre autistique avec une déficience intellectuelle associée.
PU, Yaoyu, YANG, Jun, CHANG, Lijia, et al. Maternal glyphosate exposure causes autism-like
behaviors in offspring through increased expression of soluble epoxide hydrolase.
Proceedings of the National Academy of Sciences, 2020, vol. 117, no 21, p. 11753-11759.
www.pnas.org/content/117/21/11753.short

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● Voir le résumé en français
L'exposition maternelle au glyphosate provoque des comportements de type
autistique chez la progéniture en augmentant l'expression de l'époxyde hydrolase
soluble
Importance : L'exposition maternelle à des niveaux élevés du glyphosate (herbicide)
peut augmenter le risque de troubles du spectre de l’autisme (TSA) chez la
progéniture ; cependant, les mécanismes sous-jacents restent méconnus.
L'exposition maternelle au glyphosate pendant la grossesse et l'allaitement
provoquent des anomalies comportementales de type autistique et une composition
anormale du microbiote intestinal chez la progéniture mâle murine. L'époxyde
hydrolase soluble (EHs) dans le cerveau de la progéniture, après exposition
maternelle au glyphosate était plus élevée que celle des témoins. Le traitement avec
un inhibiteur de la EHs, de la grossesse au sevrage, a empêché l'apparition
d'anomalies comportementales de type autistique chez la progéniture après une
exposition maternelle au glyphosate. Les expositions au glyphosate utilisées ici
dépassent toute exposition alimentaire, environnementale ou professionnelle
raisonnable, mais elles indiquent qu'une augmentation de l’EHs peut jouer un rôle
dans les comportements de type autistique chez la progéniture.
Résumé : Des études épidémiologiques suggèrent que l'exposition aux herbicides
pendant la grossesse pourrait augmenter le risque de troubles du spectre de
l’autisme chez la progéniture. Cependant, les mécanismes précis qui sous-tendent le
risque de TSA par les herbicides tels que le glyphosate restent flous. Il est démontré
que l'époxyde hydrolase soluble (EHs) dans le métabolisme des acides gras
polyinsaturés, joue un rôle clé dans le développement du TSA chez la progéniture
après l'activation immunitaire maternelle. Cette étude montre des anomalies
comportementales de type TSA chez la progéniture juvénile après une exposition
maternelle à des niveaux élevés de glyphosate. De plus, nous avons trouvé des
niveaux plus élevés de EHs dans le cortex préfrontal, l'hippocampe et le striatum de
la progéniture, et l'analyse de l'oxylipine a montré une diminution des niveaux
d'acides gras époxy tels que 8 (9) -EpETrE dans le sang, le cortex préfrontal,
l’hippocampe et le striatum de la progéniture après exposition maternelle au
glyphosate, soutenant une activité accrue de la EHs chez la progéniture. De plus,
nous avons trouvé une composition anormale du microbiote intestinal et des acides
gras à chaîne courte dans des échantillons fécaux de progéniture après exposition
maternelle au glyphosate. De façon intéressante, l'administration orale de TPPU (un
inhibiteur de la EHs) aux mères enceintes de E5 à P21, a empêché l’apparition de
comportements de type autistique tels que les déficits d'interaction sociale et
l'augmentation du temps de toilettage chez la progéniture, après une exposition
maternelle au glyphosate. Ces résultats suggèrent que l'exposition maternelle à des
niveaux élevés de glyphosate provoque des anomalies comportementales de type
autistique, ainsi qu’une composition anormale du microbiote intestinal chez la
progéniture, et qu'une activité accrue de la EHs pourrait jouer un rôle dans les
comportements de type autistique chez la progéniture après exposition maternelle
au glyphosate. Par conséquent, la EHs pourrait représenter une cible pour les TSA
chez la progéniture après un stress maternel dû à une exposition professionnelle aux
contaminants.

5
LYALL, Kristen, CROEN, Lisa, DANIELS, Julie, et al. The changing epidemiology of autism
spectrum disorders. Annual review of public health, 2017, vol. 38, p. 81-102.
www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6566093/
● Voir le résumé en français
L’épidémiologie changeante des Troubles du spectre autistique
Résumé : Les Troubles du Spectre de l'Autisme (TSA) sont une maladie
neurodéveloppementale complexe qui perdure tout au long de la vie. Les facteurs
génétiques et environnementaux contribuent à l'étiologie des TSA, qui reste cependant mal
comprise. Des progrès importants dans l'épidémiologie des TSA ont été observés au cours de
la dernière décennie. La prévalence actuelle est estimée à au moins 1,5% dans les pays
développés, avec une augmentation récente de cas sans déficience intellectuelle comorbide.
Des études génétiques ont identifié un certain nombre de mutations de novo rares et
s’engagent dans les domaines du risque polygénique, de l'épigénétique et de l'interaction
gène x environnement (GxE). Les enquêtes épidémiologiques axées sur les facteurs non
génétiques ont établi que l'âge parental avancé et la naissance prématurée étaient des
facteurs de risque de TSA, ont indiqué que l'exposition prénatale à la pollution de l'air et un
court intervalle entre les grossesses sont des facteurs de risque potentiels, et suggèrent
qu'une exploration plus approfondie de certains nutriments prénataux, métaboliques et
l'exposition à des produits chimiques perturbateurs endocriniens est justifiée. Les futurs
défis et objectifs de l'épidémiologie des TSA sont discutés.

Pesticides : Effets sur la santé : Expertise collective. INSERM, 2013
www.inserm.fr/information-en-sante/expertises-collectives/pesticides-effets-sur-
sante
France: retrait de la moitié des produits à base de glyphosate
AFP le 09.12.2019 Sciences Et Avenir www.sciencesetavenir.fr/nature-
environnement/france-retrait-de-la-moitie-des-produits-a-base-de-glyphosate_139671
Glyphosate : l’Anses fait le point sur les données de surveillance. ANSES 29-10-2019
www.anses.fr/fr/content/glyphosate-l%E2%80%99anses-fait-le-point-sur-les-
donn%C3%A9es-de-surveillance